19 퇴행성 뇌질환 : 치매와 신경퇴행성 운동질환 - 1. 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 치매

1. 알츠하이머병 및 기타 퇴행성 치매

 

▶ 알츠하이머병의 확진은 부검으로 특징적인 병리학적 소견을 확인함으로써 가능하지만, 실제 임상에서 치매 환자를 진단하는 경우에는 특징적인 임상양상을 관찰하고 치매를 일으키는 다른 질환들을 배제함으로써 이루어진다. 이러한 배제 진단은 번거로움과 불편함을 안고 있기 마련이며 특히 진단 자체에만 엄청난 의료비가 소요될 수 있다.

 특히 인지기능의 이상이 뚜렷하게 나타나지 않는 질병의 초기에는 기존의 임상진단 기준들을 이용한 진단 및 감별진단의 정확도에 문제가 있다.

 따라서 뇌기능 영상에서 나타나는 특징적인 국소대사/혈류분포 양상과 알츠하이머병의 병리를 보여줄 수 있는 아밀로이드 및 타우병리 영상은 알츠하이머병 진단에 매우 가치가 있는 것이라 할 수 있다.

 

 1) 치매 환자의 뇌의 구조적 평가 : 구조적 뇌자기공명영상(MRI)

▶ 알츠하이머병에서 일반적으로 나타날 수 있는 구조적 변화

- 대뇌의 미만성 위축(global cortical atrophy, GCA)

- 내측측두엽 또는 해마(hippocampus)의 국소적 위축(medial temporal lobe atrophy, MTA)

- 뇌뒤쪽에서의 위축(posterior cortical atrophy, PCA)

 

▶ 해마와 변연계(limbic lobe)의 뇌위축은 알츠하이머병에서 가장 먼저 나타나는 구조적 변화로, 이 부위는 알츠하이머병에서 신경원섬유매듭(neurofibrillary tangles, NFT) 병리가 시작되는 부위와 일치한다.

 질병이 진행되면서 뇌위축은 전두엽으로 진행되며 후대상회, 쐐기앞소엽, 측두두정 연합피질에도 뇌위축이 나타나고, 뇌위축에 의하여 뇌실확장이 동반될 수 있다. 그러나 일차운동감각피질의 경우 질반후반기까지 뚜렷한 뇌위축을 보이지 않는다.

 

▶ 내측측두엽 또는 해마위축은 알츠하이머병에서의 특이 소견은 아니며 다른 원인에 의한 치매에서도 나타날 수 있다.

 또한, 루이소체치매와 전두측두엽치매의 경우 상대적으로 해마가 잘 보존되어 있으며, 해마의 위축이 없거나 최소한의 위축만 보이는 경우 루이소체치매의 보존적인 진단 바이오마커로 되어 있으나 해마위축이 없다고 알츠하이머병을 배제할 수는 없다. 해마위축의 경우 치매로 진단되기 전에 발견되기도 한다. 

 

▶ 알츠하이머병 환자에서 정상노인에 비하여 측두엽, 두정엽, 후대상회와 쐐기앞소엽, 뇌섬(insular cortex), 측두두정 연합피질, 전전두엽 등에서 뇌피질의 위축을 발견할 수 있으며, 미상핵, 피각, 시상 및 시상하부 등 심부피질의 위축도 나타난다.

 

▶ MRI에서 관찰되는 국소적 뇌피질 위축의 양상은 알츠하이머병과 다른 원인의 치매 감별에 도움을 준다.

- 전두측두엽치매의 경우에 전두엽과 전측두엽에서의 위축이 심한 반면, 측두두정엽에서의 위축은 거의 관찰되지 않는 것은 알츠하이머병과 구분될 수 있는 소견이며 비대칭적 뇌위축도 전두측두엽치매의 감별에 도움이 되는 소견이다.

- 루이소체치매의 경우 알츠하이머병과 비슷한 미만성 뇌위축이 주요 소견이며, 뇌위축에 의한 뇌실확장과 백질의 변화 등은 알츠하이머와 다르지 않다. 그러나, 약 40$의 루이소체치매에서는 알츠하이머병과 달리 내측측두엽의 위축을 동반하지 않는다.

 

 2) 치매의 뇌혈류 및 포도당대사 영상

 (1) 알츠하이머병과 경도인지장애에서 FDG PET 영상

▶ 알츠하이머병에서는 특징적으로 신피질연합부위(neocortical association areas)의 대사/혈류저하가 나타난다.

 알츠하이머병에서 가장 흔히 관찰되는 특징적인 뇌대사/혈류 패턴은 후대상회(poeterior cingulate), 쐐기앞소엽(precuneus)과 양쪽 측두두정엽피질의 대칭적인 대사/혈류 감소이며, 질병이 진행될수록 대사 감소의 정도와 범위도 증가되어 진행된 예에서는 전두엽피질의 대사/혈류저하가 더불어 나타난다.

 

▶ 반면 일차시각피질, 일차감각운동피질, 일차청각피질, 기저핵, 시상 및 소뇌의 대사/혈류는 비교적 잘 유지되며, 특히 시각피질의 대사/혈류는 질병이 진행하더라도 매우 안정되게 유지된다.

 

▶ 대부분의 연구에서 알츠하이머병에 대한 뇌대사/혈류 영상의 높은 진단 정확도를 보고하고 있으나 양쪽 측두두정엽 이상은 항상 나타나는 것이 아니며 또 진단에 결정적인 것도 아니다.

 그러나 일반적으로 치매 환자에서 양쪽 측두두정엽피질 결손이 관찰될 경우 알츠하이머병의 가능성이 매우 높으며, 반면 일측성 측두두정엽 관류 결손이 관찰되거나, 전두엽 결손만이 나타날 경우에는 알츠하이머병을 예견할 수 없다.

 

▶ 반면, 내측측두엽의 대사감소는 거의 대부분의 알츠하이머병에서 관찰되며, 내측측두엽의 위축소견과 더불어 전두측두엽치매나 루이소체치매에 비하여 뚜렷하게 보인다.

 

▶ 인지예비능(cognitive reserve)

 : 환자의 연령이 낮거나 교육수준이 높은 경우 알츠하이머병의 병리적 변화와 이에 따른 국소적 뇌기능의 장애에도 불구하고 아직 침범되지 않은 뇌영역에서의 보상작용을 통한 인지예비능이 작용하여, 치매의 임상증상이 늦게 발현되거나 인지장애의 정도가 덜 나타난다.

 따라서 치매 환자의 [18F]FDG PET을 평가할 때에는 치매의 정도뿐만 아니라 환자의 발병연령, 교육수준 및 생활패턴 등을 고려하여야 한다.

 

 (2) 알츠하이머병 이외의 치매에서 FDG PET 영상

 가. 루이소체치매

▶ 루이소체치매는 특징적으로 인지장애와 의식수준의 악화와 호전에 기복이 있다 질병의 초기에는 환시와 파킨슨 증상을 나타낸다. 치매 증상이 루이소체치매의 가장 흔한 발병양상으로 흔히 알츠하이머병으로 잘못 진단될 수 있다. 일부 환자에서는 파킨슨 증산만을 보이거나, 치매의 증상 없이 정신과적 문제나 기립성 저혈압 등으로 발현되기도 한다.

 루이소체치매는 파킨슨병과 알츠하이머병의 임상양상 및 병리소견을 공유한다.

▶ 루이소체치매의 경우 [18F]FDG PET에서 알츠하이머병과 마찬가지로 광범위환 뇌피질의 대사감소 소견을 볼 수 있다. 여기에 더하여 후두엽(시각피질)의 대사감소 소견이 나타나는데, 루이소체치매의 경우 알츠하이머병에 비하여 후두엽의 대사감소가 심하며 상대적으로 대상회의 대사가 잘 보존되어 있어, 후대상회와 후두엽(쐐기엽과 쐐기앞소엽)의 대사비율이 올라가 있어 알츠하이머병과의 감별되는 루이소체치매의 뇌대사 특징이며, cingulate island sign (CIS) 으로 부르기도 한다.

cingulate island sign (CIS)

▶ 알츠하이머병의 아형으로 생각되는 후두피질 위축증(posterior cortical atrophy, PCA)의 경우 후두엽을 포함하는 뇌의 뒤쪽 부분의 대사가 감소되어 뇌대사에서도 매우 유사한 소견을 보인다.

 그러나, 루이소체치매에서 보이는 후두피질 위축증과 비교하여 대사감소의 정도가 더 심하고, 대사감소의 범위도 좀 더 광범위하여 후두엽과 두정엽뿐만 아니라 안와전두엽(orbitofrontal cortex)과 측두엽극(temporal pole)에서도 대사감소를 관찰할 수 있다.

 또한, 루이소체치매의 경우 대사감소가 비교적 대칭적으로 나타나는 반면에 후두피질 위축증의 경우에 두정-후두엽의 대사는 감소되나 전두엽과 전측두엽의 대사는 비교적 잘 유지되며, 한쪽 뇌를 주로 침범하여 대사의 비대칭성이 루이소체치매 뇌대사와 감별점으로 생각된다.

▶ 한편, 루이소체치매는 뇌피질의 신경세포 퇴행뿐만 아니라 알츠하이머병과 달리 흑질 신경세포의 퇴행과 선조체내 도파민 결핍이 동반된다. 따라서 도파민 시냅스전 신경세포를 평가하는 도파민 운반체 또는 [18F]FDOPA 영상에서 루이소체치매의 경우 선조체 섭취의 감소를 나타내어 정상 소견을 보이는 알츠하이머병과 감별할 수 있다.

 

 나. 전두측두엽치매

▶ 전두측두엽치매의 경우 진행 초기부터 전두엽 또는 전두엽과 전/내측측두엽 연합피질의 대사/혈류감소가 비교적 심하게 나타나며 종종 비대칭적인 감소를 나타낸다.

 전두측두엽치매의 아형에 따라 대사 이상의 분포가 다른 양상을 보인다.

- 의미치매(SD) : 좌측 전측두엽의 변화가 주소견

- 진행성 비유창성 실어증(PNFA) : 좌측 하전두엽에서의 변화

 

 다. 혈관성 치매

▶ 알츠하이머병과는 달리 치료의 여지가 있다는 점에서 진단적 중요성이 크다.

▶ 혈관성 치매의 경우 [18F]FDG PET에서 특정 뇌피질이나 피질하영역에 국한되어 있는 국소적이거나 비대칭적인 대사감소, 또는 미만성 뇌대사 감소로 나타난다.

▶ 혈관성 치매는 뇌대사 영상뿐만 아니라 뇌혈류 SPECT 영상에서도 이상소견을 보일 수 있어 국소적 뇌혈류 결손부위를 포함하는 미만성의 혈류 감소로 관찰된다. SPECT 영상에서의 뇌혈류 이상은 뇌경색의 위치에 따라서 다양한 양상으로 나타나지만, 단일 또는 다수의 산재된 혈류 결손부위가 일측성 또는 비대칭적 분포를 보이는 양측성으로 나타나는 경우 혈관성 치매를 의심할 수 있다.

▶ [18F]FDG PET에서는 연합피질에서 광범위환 대사감소를 보이는 전형적인 알츠하이머병에 비해서, 혈관성 치매의 경우 국소적인 피질 또는 피질하의 대사감소를 보이며, 일차감각운동피질과 연합피질에서의 대사감소는 알츠하이머병에 비하여 덜한 편이나 피질하 혈관성 치매와 알츠하이머병을 구별할 수 있는 단일영역은 식별할 수 없다. 또한, WMHs와 결합된 열공경색이 인지저하와 관련이 있고, 이때 MRI에서 경색의 구조적 병변의 총 부피보다는 [18F]FDG PET에서 관찰되는 기능적인 대사감소의 범위가 인지저하와 더 상관성을 나타낸다. 이때 나타나는 대사감소는 불완전한 경색과 구조적 변화 없이 구심성 연결이 끊어진 피질에서의 기능적 소실을 반영한다.

 

 라. 기타 치매에서의 [18F]FDG PET 소견

▶ 특징적인 국소뇌대사/혈류 분포 양상과 운동성 장애가 있는지(파킨슨병, 진행성 핵상마비, 헌팅턴병, 혈관성 치매), 또는 없는지(알츠하이머병, 전두측두엽치매, 가성 치매) 여부를 퇴행성 치매의 감별진단에 이용할 수 있다.

 

 3) 치매의 단백질병리 영상

▶ 알츠하이머병에서 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ)와 신경섬유성 변성된 타우단백질(neurofibrillary tau)의 침착이 알츠하이머병 발병의 원인병리인지는 아직까지 의문이 있지만, 치매를 일으키는 다른 원인의 뇌질환들과 비교하여 알츠하이머병으로 진단할 수 있는 특징적이고 표준적인 뇌병리이다.

 최근에는 아밀로이드 신경반(Aβ plaque, senile plaque, neuritic plaque)이나 신경원섬유매듭(neurofibrillary tangles, NFT)의 침착을 영상화하게 되면서 알츠하이머병의 진단과 진행에서 중요한 영상바이오마커가 되고 있다.

 

 (1) 아밀로이드 병리 영상용 방사성의약품

▶ [18F]FDDNP

 : 인체에서의 첫 아밀로이드 영상은 [18F]FDDNP를 이용하여 얻었는데, [18F]FDDNP는 베타아밀로이드뿐만 아니라 신경섬유매듭(NFT) 모두에 결합하는 특징을 보여 최근에는 타우영상을 위한 방사성의약품으로 사용되고 있다.

 

▶ [11C]PIB

 : [11C]PIB는 뇌-혈류 장벽을 통과하여 아밀로이드반에 높은 친화도와 특이성을 가지고 선택적으로 결합되며 [18F]FDDNP와 달리 신경섬유매듭과의 결합은 매우 낮다.

[11C]PIB은 현재 조직병리에 의한 확진을 제외하고는 아밀로이드 병리를 확인하는 데 골드 스탠다드로 사용되고 있는 아밀로이드 영상용 방사성의약품이다.

 

▶ [11C]PIB의 우수성에도 불구하고 11C의 짧은 반감기(20분)로 인한 사용의 제약으로 [18F]로 표지된 다양한 방사성 리간드가 계속 개발되고 있다.

- [18F]florbetapir는 2012년 처음으로 미국식약청과 유럽의약품기구로부터 임상사용 승인을 얻고 치매 환자의 진료에 처음 도입되었다.

- [18F]flutemetamol과 [18F]florbetaben도 순차적으로 해외 및 국내에서 사용승인을 받고 현재 진료에 이용 중이다.

- [18F]Florbetapir(Amyvid™), [18F]Florbetaben(NeuraCeq™), [18F]Flutemetamol(Vizamyl™), [18F]Florapronol(Alzanue™)

 

▶ 그러나 여러 가지 물리적·화학적 특징에도 불구하고 지금까지의 여러 스터디들의 결과를 보면 AD의 진단에서 진단정확도는 각 방사성의약품에 따라 차이는 없는 것으로 생각되며, [11C]PIB에 비하여 뇌백질의 비특이적 결합이 많은 편으로 영상대조도가 약간 떨어진다.

 일반적으로 [18F]표지 화합물들의 경우 주사 후 약 80분 정도에서 특이적 결합과 비특이적 결합비율이 일정하게 유지되고, 주사 후 90~110분 사이에서 가장 좋은 영상대조도로 정상과 알츠하이머병을 구분한다.

 

 (2) 타우 병리 영상용 방사성의약품

▶ [18F]FDDNP

 : 인체에 처음으로 사용된 타우영상 방사성 추적자

 

▶ 1세대 타우 영상용 방사성 추적자

 : [18F]flortaucipir, [18F]THK5351...

 

▶ 1세대 타우영상용 방사성 추적자들은 변성 타우 이외에 결합되는 제한점을 가지고 있다. 이들 방사성 추적자들이 임상진단과 상관없이 치매 환자와 정상인에서 중뇌과, 기저핵, 그리고 맥락총과 정맥동 등에서 집적되는 소견을 보이지만, 이 부위들은 타우병리가 예측되기가 어려운 영역들로 타깃 외 결합 부위로 생각된다.

 이러한 제한점에도 불구하고 타우 PET 영상으로 아밀로이드 영상에서 미처 제공되지 않은 치매의 신경병리를 관찰할 수 있어 치매 환자에 활발하게 사용되고 있다.

 

 (3) 치매 환자에서 아밀로이드 및 타우 PET

▶ 정상인의 경우 아밀로이드 PET 영상은 뇌백질의 청소율이 뇌피질에 비하여 느려 영상에서 대뇌의 뇌백질 구조와 교뇌 및 연수의 방사능이 두드러지게 보이며, 알츠하이머병 뇌에서는 피질에서의 Aβ의 집적에 의해 뇌백질에 비해서 섭취가 높거나 비슷하게 보인다.

 Aβ의 집적은 기저측두엽과 전대상회, 두정덮개피질에서 가장 흔하게 관찰되며, 후대상회와 쐐기앞소엽, 외측측두엽과 전두측두의 연합중추 등 대부분의 뇌필질에 광범위하게 Aβ의집적이진행된다.

 반면, 일차운동감각질과 일차시각피질, 그리고 내측전두엽의 앞쪽에서는 Aβ의 침착이 상대적으로 적으며, 매우 일부의 환자들에서 내측측두엽과 기저핵에 Aβ의 집적을 보인다.

 기저핵(미상핵과 피각)의 Aβ의 집적은 이전의 여러 병리 소견에서도 관찰되며 기저핵에 Aβ의 집적이 있는 경우 알츠하이머병 치매의 가능성을 매우 높여준다.

 소뇌의 경우 알츠하이머병 치매의 진단 시에는 Aβ의 집적이 거의 발견되지 않는 뇌영역으로 아밀로이드 PET을 정량화하는 대부분의 경우 소뇌를 참고영역으로 설정하여 Aβ의 비특이적 섭취를 기준으로 삼아 Aβ 집적률을 구한다. 그러나, 소뇌에서도 알츠하이머병 치매가 아주 진행된 경우 소량의 Aβ 집적이 발견되기도 한다.

 

▶ 뇌피질에 집적된 Aβ의 양은 경도인지장애 환자뿐만 아니라 정상노인에서 인지저하의 진행속도를 예측하는 데에도 도움이 된다.

 그러나, 이미 임상적으로 알츠하이머병 치매로 진단된 경우에는 집적된 Aβ의 양과 임상적인 치매의 중증 정도나 인지저하의 진행정도의 상관성이 점점 흐려져서, 알츠하이머병 치매 환자의 질병의 진행을 추적 평가하는 경우에는 아밀로이드 PET은 일반적으로 권고되지는 않는다.

 

▶ 타우 PET 영상은 아밀로이드 인체 영상에 비하여 늦게 시작되었으나, 아밀로이드 PET과 함께 알츠하이머병 치매의 특징적인 병리를 영상화할 수 있어서 알츠하이머병 병태생리의 방이오마커로 자리잡아가고 있다.

 

▶ 타우 PET 영상은 타깃 외 결합으로 생각되는 중뇌와 기저핵에서 높은 방사능 섭취를 보이며, 내측측두엽 영역에서의 섭취는 연령에 따라서 증가되는 양상으로 관찰되며, 일부 소량의 섭취가 뇌피질엥서 관찰될 수 있다.

 타깃 외 결합이 적거나 없다고 알려진 2세대 타우영상용 방사성의약품을 이용한 알츠하이머병 환자에서의 타우병리 연구가 시작되어 타우병리에 대한 영상연구는 더 활발해질 것으로 기대된다.

 

▶ 전형적인 AD 치매 환자에서 타우의 집적은 내측 측두엽과 측두-두정엽에서 가장 많이 관찰되며 이전의 신경병리연구의 결과와 일치한다.

 알츠하이머병 환자에서 Braak의 신경원섬유매듭 진행 단계와 잘 일치하는 섭취분포를 보인다.

 아밀로이드 PET 영상이 치매와 전임상 치매를 구분하지 못하는 것에 비하여 타우 PET의 경우 치매의 진행단계를 더 잘 구분하는 것으로 보인다. 치매의 증상 및 진행 정도를 예민하게 반영하는 특이적인 바이오마커로서의 역할을 기대하고 있다.

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예상문제

[11C]PIB를 대체할 수 있는 아밀로이드 PET용 방사성 추적자와 상품명을 나열하시오.

[18F]Florbetapir(Amyvid™), [18F]Florbetaben(NeuraCeq™), [18F]Flutemetamol(Vizamyl™), [18F]Florapronol(Alzanue™)

 

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 4) 치매 환자 관리에서 신경핵의학 영상의 역할과 전망

▶ 지금까지 이야기한 [18F]FDG PET, 아밀로이드 PET 및 타우 PET는 단독 영사으로는 치매 또는 알츠하이머병을 진단하는 데에는 제한이 있다. 그러나, Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI)와 같은 대규모 코호트 연구를 통하여 알츠하이머병의 바이오마커들로 확립되었다.

 아밀로이드 PET에서 뇌피질에서 아밀로이드 양성 소견은 뇌척수액 내 낮은 Aβ42 농도와 더불어 베타아밀로이드 침착의 바이오마커로, 뇌척수액내 인산화 타우의 증가와 타우 PET 영상에서 뇌피질 타우의 증가가 타우병리의 바이오마커로 확립되었고, [18F]FDG PET에서의 특징적인 뇌피질대사 감소는 MRI에서 뇌위축과 뇌척수액 내 총타우 농도와 함께 신경계퇴행/신경계손상의 바이오마커로 확립되면서 알츠하이머병의 ATN (Amyloid, Tau, Neurodegeneration) 진단기준의 개념을 도입하였다.

 

▶ 아밀로이드 PET은 알츠하이머병 및 기타 원인의 치매 진단에서 임상의들의 확신을 높여주고 환자와 환자 보호자들이 질병에 대해 더 잘 대처할 수 있도록 도움을 준다.

- AD의 증상을 가지고 온 환자들에서 아밀로이드 PET 양성 소견은 아세틸콜린 분해효소 억제제나 메만틴(mementin) 등의 약물요법을 시작하는 것이 적절하다고 판단하는 근거가 된다.

- 아밀로이드 PET 검사결과에 따라서 치매를 진단하기 위한 다른 검사의 순서를 바꾸거나 생략할 수도 있다.

- 그러나, AD의 증상을 보이지만 아밀로이드 PET에서 음성 소견을 보인다면 다른 진단 가능성을 반드시 고려하여야 할 것이다.

- 임상적으로 증상만으로 치매를 감별하기 어려운 경우가 흔하며, 이 경우 아밀로이드 PET 검사 결과에 따라서 진단이 바뀌는 경우가 적지 않다. 따라서, 비록 비침습적 조직검사에 의한 병리소견은 보지 못하더라도 아밀로이드 PET 또는 타우 PET에 의해 신경병리에 근거하는 진단이 치매의 진단이 임상에 적용되고 있다고 할 수 있다.

 

▶ 이들 바이오마커는 경도인지장애와 전임상치매 환자에서는 환자의 질병의 예후를 평가하는 데 매우 중요한 바이오마커이며, 인지기능의 저하와 매우 좋은 상관관계를 보인다.

- [11C]PIB PET은 지금까지 가장 많이 사용된 아밀로이드 PET 영상으로, PIB 양성 환자가 PIB 음성 환자에 비하여 더 많이 알츠하이머병으로 전환된다고 보고되며 다른 아밀로이드 추적자를 이용한 PET 영상도 비슷한 결과를 나타낸다.

- 초기 평가 시 PIB의 집적 정도가 높을수록 알츠하이머병으로 더 빨리 전환된다.

 

▶ 신경계퇴행을 반영하는 [18F]FDG PET은 대사 저하의 분포패턴이 전두측두치매와 같은 다른 원인의 치매와 감별하는 데 필수 정보를 제공해 주며, 아밀로이드 PET 영상과 같이 [18F]FDG PET에서 보이는 측두두정엽의 대뇌피질에서 대사감소는 경도인지장애 환자의 알츠하이머병으로의 전환에 대한 예측인자로 여겨진다.