19 퇴행성 뇌질환 : 치매와 신경퇴행성 운동질환 - 2. 파킨슨병 및 이상운동질환

2. 파킨슨병 및 이상운동질환

 

▶ 도파민은 신체운동과 관련된 추체외로의 중요 신경전달물질로서, 여러 퇴행성 이상운동질환에서는 도파민 신경계의 퇴행과 이로 인한 도파민 결핍에 의하여 저운동성 운동장애가 나타나고, 선조체와 연결된 운동기능 관련 도파민 신경회로의 연결에 손상이 생긴 경우에도 이상운동을 나타낸다. 도파민에 의한 시냅스에서의 신경전달은 도파민의 합성, 저장, 분비와 재흡수 등의 여러 단계에서 조절을 받는다.

 

 파킨슨병과 같이 흑질선조체로(nigrostriatal pathway)의 도파민 신경세포에 변성이 일어나는 여러 퇴행성 운동장애는 시냅스 말단에서 도파민의 생산과 대사에 관여하는 도파탈탄산효소, 타이로신수산화효소 등의 합성 효소, 저장소포, 도파민 대사물질 및 도파민운반체와 같은 생화학적 마커의 감소를 동반한다.

 

▶ 지금까지 도파민 신경계 영상을 위한 많은 PET 또는 SPECT용 방사성의야품이 개발되었다.

- [18F]DOPA : 도파민 합성 및 저장 기능을 타깃

- [18F]FP-DTBZ, [11C]DTBZ : 시냅스 소포에서 소포막운반체에 결합

- [123I]β-CIT, [123I]FP-CIT, [18F]FP-CIT : 도파민운반체에 결합

- [11C]raclopride, [123I]IBZM : D2/D3 수용체 영상

 

 1) 도파민 신경계 영상 방사성의약품

 (1) 시냅스전 도파민 신경세포 기능 영상

 가. 도파민 합성 효소 영상 : [18F]FDOPA

▶ [18F]FDOPA는 도파민 신경세포 말단에서 도파민의 섭취와 도파민으로의 전환을 반영하는 방사성 추적자로서, 조직에서의 제거가 매우 느려서 주사된 [18F]FDOPA는 도파탈탄산효소의 활동성이 높은 뇌조직에 지속적으로 축적되는 양상으로 나타난다.

 그러나 모든 [18F]FDOPA의 섭취가 도파민 신경세포에 의한 것은 아니다. 모노아민 신경세포의 기능에 의하여 [18F]FDOPA 섭취가 영향을 받을 수 있다.

▶ [18F]FDOPA는 비특이결합이 많아서 영상의 신호대잡음비가 낮으며, 뇌와 말초에서 현저한 대사가 일어나기 때문에 추적자동역학모델을 통한 영상의 정량화가 어렵다는 제약을 안고 있다.

 

 나. 소포모노아민 운반체 영상 : [18F]FP-DTBZ, [11C]DTBZ

▶ DTBZ (dihydrotetrabenazine)는 소포모노아민 운반체(vesicular monoamine transporter type 2, VMAT2)에 대한 강력한 길항제로 [11C]로 표지된 [11C]DTBZ를 이용하면 선조체내 VMAT2의 농도를 측정할 수 있다.

 그러나 반감기가 짧은 11C 표지가 필요하다는 점에서 임상 사용이 제한되고 있어 아직까지 사용에 한계가 있다.

 최근들어 보다 긴 반감기를 가진 [18F]FP-DTBZ가 새롭게 개발되어 이용되고 있다.

 

 다. 도파민운반체 영상용 방사성의약품

▶ 지금까지 코카인이나 메틸페니데이트, 또는 트로판 계열의 유도체를 기반으로 하여 11C나 18F로 표지된 PET 영상용 방사성추적자나 123I나 99mTc로 표지된 SPECT 영상용 추적자들이 개발되었다. 또한, 발생기에서 생산되는 99mTc로 표지하는 99mTc-TRODAT-1이 개발되었으며 일부 국가에서는 키트화되어 쉽게 사용할 수 있게 되었다.

- [123I]β-CIT

 : 체내 동력학이 느려 주사 후 24시간 후에 영상을 획득하므로 임상이용이 불편하여 현재는 널리 사용되지 않고 있다.

- [123I]FP-CIT

 : [123I]FP-CIT는 도파민 운반체에 대한 특이적 결합능이 높아 흑질 선조체 도파민 시스템을 영상화하는 데 오랫동안 사용되어 왔으며, 2000년부터 유럽에서 임상검사로 허가를 받았고, 2011년부터는 미국 및 한국에서 임상검사로 사용이 가능하다.

 [123I]FP-CIT는 [123I]β-CIT보다 체내 동력학이 빨라 정맥내 주사 후 3~6시간 후 SPECT로 영상을 얻는다.

 123I 표지 방사성의약품은 반감기(13.2시간)가 상대적으로 길어 오랫동안 사용이 가능한 장점이 있으나, 99mTc 표지 방사성의약품에 비하여 생산단가가 높고 수급이 어려운 단점이 있다. 또한, 대사체로 123I이 발생해 갑상선에 흡수되므로 갑상선을 보호하기 위하여 방사성의약품을 투여하기 적어도 1시간 전에 루골용액이나 과염소산칼륨(KClO3), 요오드화칼륨(KI)을 투여하여야 하는 번거로움이 있다.

- [99mTc]TRODAT-1

 : 99mTc이 표지된 유일한 도파민 운반체 영상용 방사성의약품

- [18F]FP-CIT

 : SPECT보다 고해상도의 영상을 얻을 수 있는 도파민운반에 PET 영상용 방사성의약품 중 [18F]FP-CIT는 유일하게 임상검사로 허가받은 방사성의약품으로 국내에서는 2008년도부터 임상검사에 이용되고 있다.

 [18F]FP-CIT는 [123I]FP-CIT와 분자구조가 같아 체내동력학이 같으나 동위원소로 123I을 사용하지 않으므로 검사 전 갑상선 보호를 위한 준비가 필요 없는 장점이 있고, 체내 대사물 중 뇌-혈관 장벽을 통과하는 18F표지 대사체는 발생하지 않으나 18F-가 생성되어 두개골 등 골조직에 약한 섭취가 될 수 있다. 

▶ [18F]FP-CIT PET와 [123I]FP-CIT SPECT 등 도파민운반체 영상검사에 환자가 복용하는 약물이 직·간접적으로 선조체 결합에 영향을 줄 수 있어 주의가 필요하며 다음과 같은 약물의 복용 여부를 확인하고, 가능하다면 약 5반감기 이상 해당 약물 투여를 중지하는 것이 좋다.

- 코카인

- 암페타민계열

- 중추신경계 자극제인 에페드린과 펜타민(phentermine)

- 모다피닐(modafinil)

- 일부 항우울제

- fentanyl

- 교감신경 항진제

 통상적으로 사용되는 일반적인 용량의 항파킨슨제는 도파민 운반체 결합에 영향을 주지 않는다.

 

 (2) 도파민 수용체 영상

▶ [11C]raclopride나 [123I]IBZM은 D2/D3 수용체에 선택적 결합을 하는 방사성 리간드로, 친화도가 상대적으로 낮아 약물치료를 하는 환자의 경우 약물을 중단한 후 검사를 시행하여야 하므로 임상에서 사용이 용이하지 않다.

 

 2) 파킨슨병에서의 도파민 신경계 영상

▶ 지금까지 임상 소견에 의존한 파킨슨병의 진단은 조기 진단의 어려움, 진단의 오류, 질병 진행 정도의 평가와 추적을 위한 객관적·정량적 지표의 미흡함 등이 파킨슨병의 진단과 추적에 문제점으로 지적되었다.

 

▶ 파킨슨병 질병 초기에는 시냅스내 도파민의 농도를 증가시키기 위하여 기능적 보상작용이 존재한다. 이러한 보상작용에 의하여 질병 초기 선조체 내의 [18F]FDOPA의 섭취는 오히려 증가할 수 있으며, 반면에 도파민운반체의 보상성 하향조절로 도파민운반체 영상에서는 선조체 섭취가 질병의 진행에 비해 오히려 더 큰 범위로 감소할 수 있다. 이러한 관점에서 볼 때 [18F]FDOPA는 덜 예민한 검사가 되며, 도파민운반체 영상 또는 [18F]FP-DTBZ나 [11C]DTBZ 영상이  파킨슨병의 조기 진단에 보다 우수한 방법으로 평가된다.

 지금까지 도파민운반체 영상이 파킨슨병의 진단에서 가장 많이 사용되고 있다. 이는 검사 편의성, 정량적 평가의 용이성, 높은 신호대잡음비로 영상의 대조도가 좋은 영상특성뿐만 아니라, 파킨슨병의 발병 초기에 시냅스내 도파민 농도를 증가시키기 위한 도파민운반체의 보상성 하향조절이 검사의 예민도를 증가시키는 장점이 되기 때문이다.

 

▶ "rostrocaudal gradient"

 : 미상핵과 피각의 도파민운반체 간에 상대적인 소실 정도를 비교함으로써, 파킨슨병과 다계통위축증, 진행석 핵상마비 등 파킨슨증을 일으키는 다른 질환을 감별할 수 있다고 제안된 바 있다.

 시냅스전 도파민 신경계영상에서 파킨슨병은 소위 "rostrocaudal gradient"라고 불리는 선조체네 섭취양상의 특이적 패턴을 보이는데, 이는 후측피각내 도파민운반체 감소가 가장 먼저 일어나고, 미상핵이 가장 나중에 변화를 보이기 때문에 선조체내 피각/미상핵의 섭취비가 감소된다.

 따라서 [18F]FDOPA, [11C]DTBZ 영상 또는 도파민운반체 영상에서 가장 먼저 영향을 받은 후측 피각의 섭취감소가 먼저 나타나 피각/미상핵의 섭취비가 감소된다. 이러한 특징적 양상은 파킨슨병을 다른 파킨슨증과 감별하는 데 도움이 된다.

 

▶ 도파민신경계 영상은 파킨슨병의 진행을 평가하고 관찰하는데 이용된다.

 선조체내 [18F]FDOPA, [11C]DTBZ 또는 도파민운반체 영상은 도파민수용체 영상과 달리 레보도파나 도파민수용체 자극제 등에 의하여 영향을 받지 않는다. 따라서, 도파민 신경계 영상은 약물치료를 중단하지 않고도 파킨슨병의 진행정도를 측정하는 데 있어 유용하게 사용될 수 있다.

 

▶ 파킨슨병의 증상발현 전에 나타날 수 있는 위험소견이 있는 환자에서 도파민운반체 PET이나 [18F]FDOPA PET은 전임상 파킨슨병을 조기에 발견하는 데 유용하리라 기대된다.

 

 3) 파킨슨병에서의 뇌혈류/뇌대사 영상

▶ 파킨슨병 환자들은 대략 50% 정도에서 치매 증상을 보인다. 또한 알츠하이머병 환자의 약 10%에서는 파킨슨증의 증상을 보인다. 따라서 인지기능에 장애가 있으면서 파킨슨증과 유사한 징후를 보이는 경우 감별 진단이 어려운 상황을 종종 만나게 된다.

 파킨슨병과 연관된 치매에서는 도파민운반체 영상에서 도파민 신경세포의 손상을 볼 수 있으며, 알츠하이머병에서는 파킨슨증과 유사한 이상운동 증상이 있더라도 정상 도파민운반체 영상을 볼 수 있다.