ICRP A.2. 세포 및 조직과 방사선의 상호작용 (방사선 유발게놈불안정성과 피폭 후 세포끼리 구경꾼교신)

A.2. 세포 및 조직과 방사선의 상호작용

 

(A5) 이 절의 목적은 인체 내 세포나 조직이 방사선과 일으키는 상호작용에 관한 지식을 1990년 이후 개발된 정보와 개념을 중심으로 요약하는 것이다. 이 부록의 후속 절에서 전개될 판단에 대한 생물학적 골격을 제공하려는 것이다. 이러한 생물학적 데이터와 개념 일부는 복잡하지만, 이 부록의 많은 부분은 비전문가 독자를 위한 것이다. 따라서 이 부록은 많은 생물학적 또는 생물물리학적 논란에 깊이 들어가기보다는 내리는 판단의 명료성과 단순성을 추구했다. 자세한 논의는 이전 ICRP 간행물이나 기타 검토문서에서 찾을 수 있다.

 

A.2.1. 세포에 대한 방사선 작용의 생물물리학 측면

 

(A8) 특히 DNA에서 방사선 유발 손상의 상당한 비율이 화학적 변화가 복잡한 떼cluster로 나타남을 알게 되었다. 그러한 복잡손상은 1차 비적, 2차 전자 및 2차 활성기단에 의해 유발된 손상의 조합으로 발생할 수 있다. 총 손상의 큰 비율이 근접하게 되면 DNA의 당-인산 중추의 한가닥절단(SSB) 또는 양가닥절단(DSB)에 더한 다양한 DNA 염기손상이 조합하여 떼로 될 수 있다. 복잡손상의 빈도와 복잡성이 방사선의 에너지전달선밀도(LET)에 의존한다는 증거도 있다.

 

(A9) DSB, SSB 및 염기손상을 같이 고려할 경우 복잡손상은 낮은 LET 방사선과 높은 LET 방사선 피폭에서 각각 총 DNA 손상의 60%와 90%를 차지할 수 도 있다. 이러한 데이터는 방사선으로 유발되는 DNA 병변과 활성 화학기단에 의한 산화성 공격을 통해 자연적으로 발생하는 병변 사이에 주된 차이를 드러낸다. 전자는 주로 복잡하고 떼를 이루는 반면, 후자는 산재하고 화학 구조도 단순하다.

 

(A10) ICRP 99에 설명되어 있고 제A.4.1절에도 언급한 것처럼 단순하거나 복잡한 DNA 병변에 대한 여러 복구 특성은 낮은 선량 방사선의 보건영향 판단에 중요한 인자이다.

 

A.2.2. 방사선의 주 표적으로서 염색체 DNA

 

(A12) 제A.2.1절에 설명한 생물물리학적 정보 이외에도 생물학적 영향에서 염색체 DNA가 주된 세포 표적임을 암시하는 보다 직접적인 증거가 있다. 이 현안에 관한 많은 초기 증거가 일반적 세포 단백질과 비교할 때 세포핵 DNA에 내포된 방사성핵종의 방사선생물학적 영향이 더 큼을 시사했다(UNSCEAR 1993). 최근에는 세포의 다른 부분에 소정의 선량을 부여할 수 있는 마이크로빔 조사장치를 사용함으로써 세포핵의 방사선 민감성을 확실히 확인할 수 있었다. 그러나 제A.2.5절에 설명한 것처럼 이러한 마이크로빔 기법은 세포 방사선 반응의 잠재적 복잡성에 대한 증거도 제공한다.

 

(A13) 또한 1990년 이후 암 유발과 같은 방사선생물학적 영향에 대한 DNA 손상의 결정적 중요성은 DNA 손상에 대한 반응에서 유전자적 결함이 있는 세포와 동물에 대한 많은 연구에 의해 입증되었다. 즉, 이러한 특정 유전자결핍 상태는 방사선생물학적 영향의 빈도를 증가시킨다(UNSCEAR 1993, 2000, ICRP 79; ICRP 1998a, NAS/NRC 2005). 마지막으로, 방사선 작용에 관한 생물물리학적 예측, 복잡한 DNA 손상의 생물학적 중요성, 그리고 방사선 유발 유전자와 염색체 돌연변이의 특성간의 일치가 제A.2.1절에서 보듯이 빠른 속도로 진행됨에 따라 특정 형태 DNA 손상이 방사선생물학적 영향에 결정적으로 중요하다는 결론에 무게를 싣고 있다.

 

A.2.3. DNA 손상에 대한 반응 및 회복 DNA 복구, 세포자살 및 세포교신

 

적응반응

(A16) 피폭 후 DNA 복구, 세포자살 및 세포교신에 대해 습득된 비교적 높은 지식은 소위 적응반응의 기전과 중요성이 아직 불확실하다는 점과 대비된다. 전형적으로 일부 실험 시스템에서 방사선 1차 선량에 의해 조정된 세포에서 적응반응이 확인된다. 어떤 방식을 통해 이러한 조정 선량으로부터 세포가 2차 방사선 시련에 대한 내성을 키우게 한다.

 

(A17) 다양한 종류 적응반응에 관련된 데이터를 광범하게 검토했다(UNSCEAR 1994, 2000, NCRP 2001, NAS/NRC 2006, ICRP 2005d). 이 검토에서 도출한 주요 결론을 다음과 같이 요약할 수 있다.

• 시험관 및 생체 내 세포에서 적응반응은 보편적인 특성이 아니다.
• 가장 잘 연구된 세포계통(인체 림프구에서 세포유전적 반응)에서도 a) 수십 밀리그레이 선량으로 적응반응이 촉발된다는 증가가 없으며, b) 반응 표출에 공여자donor 차이가 크다.
• 보다 일반적인 스트레스 반응 기전, 화학기단 청소, 보다 효율적인 DNA 회복 과 연계성을 지원하는 연구도 일부 있지만, 적응반응의 기계론적 지식은 아직 부분적이다.
• 일부 긍정적인 결과는 있지만, 종양유발(또 면역 반응)에 대한 동물연구가 보건 악영향을 줄이는 적응반응에 대한 일관된 증거를 제공하지 않는다. 

 

A.2.4. 유전자와 염색체 돌연변이 유발

 

(A19) 그러나 일반적으로 돌연변이 선량‐반응은 낮은 LET에서는 선형-이차 반응이며, LET가 증가하면 선형성도 강화된다. 낮은 LET 방사선의 경우 선량률이 낮아지면 포유류 체세포와 배아세포에 유발되는 유전자/염색체 돌연변이 빈도도 감소한다. 일반적으로 선량률 감소 인자는 최대 3-4이지만, 인체 림프구에서 염색체 변형의 경우 어느 정도 높을 수 있다. 돌연변이 유발에 대해 RBE와 LET 사이 관계는 상당히 일관성이 있으며, 70-200 keV ㎛^-1 LET 범위에서 RBE 최대값이 대개 약 10-20으로 기록되었다.

 

A.2.5. 방사선에 대한 후성적 반응

 

(A23) 1990년 이후 방사선생물학적 연구의 주요 특징은 직접 유발된 DNA 손상에 대한 명백한 요건 없이 게놈 변화나 세포영향을 일으키는 것으로 보이는 조사 후 세포반응을 입증하는 연구가 광범위하게 이루어졌다는 것이다(Churubini 등 2001 참조, NAS/NRC 2006, ICRP 2005d). 이러한 과정은 일반적으로 후성적epigenetic이라 할 수 있으며, 생물물리학과 DNA 손상 반응 분야에서 1990년 이후 진전된 많은 결과를 지지하는 개념 즉, 전리방사선 비적에 DNA가 직접 표적이 되는 개념과는 대조된다. 일부 요소는 중복되지만 이러한 후성적 영향은 a) 방사선 유발게놈불안정성과 b) 피폭 후 세포끼리 구경꾼교신이라는 두 가지 범주로 구분할 수 있다.

 

방사선 유발게놈불안정성

(A24) 기존의 DNA 손상 반응은 피폭 후 게놈 손상을 1차 또는 2차 세포 주기 중 표출하는 것으로 알려져 있지만, ‘유발게놈불안정성’이라는 용어는 게놈 손상과 세포 영향이 조사 후 여러 세포 주기에 걸쳐 일관성 있게 표출되는 현상을 설명하기 위해 사용된다(Little 2003, Morgan 2003). 배양세포에서 표출되는 이 불안정성은 염색체 변형, 유전자 돌연변이 및 세포자살/사멸의 빈도 증가와 같은 형태로 나타난다. 다른 현상도 인지되고 있다. ICRP 99 및 NAS/NRC(2005) 보고서에서는 아래에 설명한 예를 포함해 유발게놈불안정성에 관련된 최근의 증거를 검토했다.

 

(A25) 유발게놈불안전성에 관한 시험관 세포연구 대부분은 염색체 종점을 사용해 수행되었다. 확립된 세포주의 대량 배양에서 염색체 불안정성이 재현 가능하게 나타났지만 복제세포 집단과 정상 2배체 세포에 관한 연구는 거의 없었다. 이러한 관점에서 대량 배양과 복제기법을 사용한 사람 2배체 섬유아세포에 대한 최근의 세포유전 연구가 불안정성 현상에 관한 증거를 찾을 수 없었다는 점에서 특별한 의미가 있다.

 

(A26) 이러한 부정적 결과 때문에 비정상적이거나 유전적으로 변형된 세포에서 유발게놈불안정성이 표출될 가능성이 제기되고 있으며, 이러한 현상은 생체 에서 이 현상을 분명히 입증하기 어렵다는 사실과 부합된다. 높거나 낮은 LET 방사선에 대한 사람과 생쥐의 생체 조사 후 조혈세포에서 세포유전적 결과는 부정적이거나 불안정성 증거에 일관성이 없었다. 그러나 특정 생쥐 주와 정상세포에 어느 정도 긍정적인 결과가 있으므로, 후속 연구가 필요하다. 또한 생쥐의 경우 유발게놈불안정성은 유전적 백그라운드에 따라 변하며, DNA 손상 반응의 결여와 연관되는 경우도 있다.

 

(A27) 다양한 형태의 유발게놈불안정성에 대한 생물학적 기초는 잘 파악되고 있지 않다. 일부 생화학적 데이터는 세포 스트레스와 산화성 과정이 연관됨을 시사한다. 다른 세포유전적 연구에서는 DNA 반복 서열을 인코딩하는 잠재적으로 불안정한 DNA 조각의 존재를 암시하고 있다.

 

피폭 후 구경꾼교신

(A28) 소위 구경꾼효과는 방사선 비적이 직접 교차하지 않는 세포에서 세포 사멸/세포자살, 유전자/염색체 돌연변이, 게놈불안정성 및 단백질 존재 패턴의 변화가 있는 것과 관련된다(Little 2003, Morgan 2003, Mothersill과 Seymour 2001). 이러한 구경꾼 세포는 인접한 세포막 간극 연결 상태를 통하는 분자 또는 세포 배양 매체에서 그러한 신호발생 분자 확산을 통해 조사된 인접 세포가 내는 신호에 반응하는 것으로 판단된다. 방사선에 의한 구경꾼효과에 관련된 데이터는 ICRP 99(ICRP 2005d) 및 NAS/NRC(2006) 보고서에 수록되어 있으며 여기에서는 몇 가지만 언급한다.

 

(A29) 배양세포의 구경꾼효과에 대한 실험적 연구는 일정 수의 방사선 비적을 세포나 세포핵에 부여할 수 있는 마이크로빔 조사장치가 개발됨에 따라 크게 활발해졌다. 그에 따라 피폭하지 않은 세포에서 발생하는 세포 영향을 정확히 결정할 수 있다. 다르게는 대량배양에서 세포/세포핵 중 일부만 교차되는 정도의 입자 플루언스를 사용해 세포를 조사시키는 방법도 있다. 이때 구경꾼교신의 표출은 비적 교차 수를 초과하는 세포 영향의 빈도로 입증할 수 있다.

 

(A30) 대부분의 구경꾼 연구는 높은 LET 알파입자와 양성자를 사용한 세포 조사와 관련되지만 특히 배양매체를 통한 교신에 대해 낮은 LET 연구도 일부 있다. 구경꾼교신에 관련된 생물학적 기전은 다양하며 계속 규명해야 할 대상이다. 일부 데이터는 산화성 스트레스 유발이나 방사선 손상 반응경로 조절을 지목한다. 배양매체를 통해 조정되는 효과의 경우 피폭 세포가 염색체손상(염색체 파괴)인자를 방출하고 수용 세포에서 활성산소종 증가에 따라 세포 내 칼슘이 이동함에 어느 정도 증거가 있다.

 

(A31) 따라서 시험관에서 표출될 경우 유발게놈불안정성과 구경꾼효과 현상은 일반적인 스트레스 관련 기전을 보일 수 있다. 그러나 전체적인 세포 영향에 대한 구경꾼신호의 상대적 영향 및 그러한 신호가 선량종속이라는 데이터는 거의 없으며 일부 반론도 있다. 염색체파괴인자에 관한 어느 정도 데이터가 있다 하더라도 생체 내 구경꾼효과에 관한 연구는 아직은 유아기에 있다.