06 방사성의약품 생산 및 품질관리 - 4. 방사성의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)

4. 방사성의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)

 

 1) 정의

▶ GMP란 Good Manufacturing Practice의 약어로, 의약품의 제조 및 품질관리 기준을 의미한다.

 

 2) 목적

▶ 방사성의약품 GMP를 하는 목적은 방사성의약품에 관한 국제화된 제조 및 품질관리기준을 마련하여 1. 인위적 과오의 최소화, 2. 오염 및 품질저하 방지, 3. 고도의 품질보증체계를 확립하는 것이다.

 이를 만족하기 위해서는 시설 및 환경 관리, 조직, 기준서, 문서, 밸리데이션, 품질관리, 일탈관리, 자율점검, 교육 및 훈련에 대해 관련사항을 숙지하고 수행해야 한다.

 

 4) 방사성의약품 GMP 일반사항

 (2) 방사성의약품은 사용(유효)기간이 짧기 때문에 품질관리시험을 완전히 마치기 전에 출하될 수 있다. 이런 경우, 담당 작업자의 책임 및 품질보증시스템의 효과성에 대한 지속적인 평가를 포함한 전체 출하 절차를 정확하고 상세하게 기술해 놓는 것이 필수적이다.

 (3) 방사성의약품 제조는 다음과 같은 종류의 제품을 제조하고, 품질 관리하는 제조업체, 핵의학 관련 센터 또는 기관에서 사용하는 제조절차에 적용된다.

① 방사성의약품

② 양전자단층촬영(PET)용 방사성의약품

③ 방사성의약품 제조에 사용하는 방사성 전구물질

④ 방사성핵종 제너레이터

제조의 유형	GMP 비적용 대상	GMP 적용대상
방사성의약품	원자로/사이클로트론 생산	합성	정제	공정처리, 제형화 및 분주	무균공정 또는 최종멸균
PET용 방사성의약품
방사성의약품 제조에 사용하는 방사성 전구물질
방사성핵종 제너레이터	반응기/사이클로트론 생산	공정처리

 

 5) 시설 및 설비

 (1) 시설

 ① 시설은 효율적인 작업 흐름과 효과적인 의사소통 및 감독이 가능하도록 충분한 크기를 갖추고 있어야 하며, 제조에 필요한 설비를 구비해야 한다.

 ② 같은 방이나 구역이 방사화학적 합성과 품질관리, 포장 및 보관 같이 다양한 용도로 지정될 수는 있지만, 가능하다면 각 구역은 물리적 장벽으로 분리, 구획, 구분시켜야 한다.

 ③ 청정구역의 모든 노출 표면은 미생물이나 미립자의 방출 또는 축적을 최소화하고 소독제를 반복적으로 사용할 수 있도록 불침투성이며 파손된 부분이 없어야 한다. 청소를 용이하게 하기 위해 청소하기 어려운 후미진 부분이 없도록 하고 돌출된 부분, 선반 별장 및 설비를 최소화하여야 한다. 이런 이유로 미닫이문은 적절하지 않다. 무균 제조에 사용되는 A 및 B 등급 구역에는 싱크대와 배수시설을 설치해서는 안된다.

 ⑤ 공기조화장치에는 경보 장치를 설치하여 이들 시스템의 오류가 발생했을 때  시험실에서 작업하는 작업자에게 경고를 보낼 수 있도록 해야 한다.

 ⑥ 일반적으로 무균 제제는 외부의 오염된 공기가 들어오지 않도록 양압 구역에서 이루어져야 한다.

 하지만 방사성의약품은 방사능이라는 특수성으로 인해 외부에 방사능이 누출되지 않도록 음압 하에서 유지되는 특별히 설계된 구역(핫셀) 내에서 처리되어야 한다. 그러므로 무균 방사성의약품의 생산은 적절한 공기 품질 기준이 충족되도록 보장하는 양압 구역에 둘러싸인 음압 하에서 수행되어야 한다.

 ⑨ 방사성의약품의 제조 과정에서 청정도를 관리해야 하는 중요한 이유는 입자나 미생물에 의한 오염을 방지하기 위함이다.

 

 (2) 설비

 ① 제조설비

▶ PET용 방사성의약품 생산 시설들은 자체 운영되는 중요 장비들의 적격성(설치, 작동, 성능)을 평가하여 사용에 적합한지를 확인해야 하며, 작동 절차와 기준을 문서화하여 누가와도 동일한 체계에서 방사성의약품을 생산할 수 있도록 해야 한다. 중요 장비들은 구분할 수 있도록 장비 번호를 부여하여 사용하고 장비 이력 카드를 통해 관리해야 한다. 또한 사용하지 않는 장비는 불용 표시를 함으로써 제조에 혼선이 가지 않도록 해야 한다.

 

가. 자동화 합성장치(automated radiochemical synthesis apparatus)

 : 자동화 합성장치는 매뉴얼 합성과는 달리 작업자의 조작이 필요 없으므로 작업자의 피폭을 줄여줄 수 있을 뿐만 아니라 반복적이고 일관된 결과를 얻을 수 있다는 장점이 있다.

나. 무균작업대

 : 무균작업대는 무균 조작을 위한 적절한 환경을 제공하기 위한 설비로 외부의 공기가 직접 작업대 내부를 통과하지 않고 헤파 필터(high efficiency particulate air filter)를 통과하여 작업대 내부로 공급되도록 설계된 장비이다.

 만약 무균시험이 부적합으로 판정 났거나 누출과 같이 공기의 품질이 부적절한 것으로 발견되었다면 더 자주 시험하는 것이 적절하다.

 LAF(Laminar air flow)의 풍속은 임계구역에 걸쳐 흐름일 적절히 균일한지를 보장코자 헤파 필터 표면에서뿐만 아니라 작업표면에서도 정기적으로 관찰되어야 하낟.

 작업자들은 LAF가 방해되지 않도록 임계구역 내에 물건들과 장비들을 놓지 않도록 각별히 신경 써야 한다. 무균작업대에서 미생물학적 모니터링은 무균 시험과 긴요한 무균 조작 중에 실행되는 것이 좋다.

다. 전자 혹은 분석 저울(electronic or analytical weight balance)

라. 고성능액체크로마토그라피(high performance liquid chromatography, HPLC)

마. 온도 기록장치

 

 ② 품질관리 장비

가. pH meter

 : 사용 전에는 pH calibration용 완충액 3가지(pH 4.0, 7.0 및 10.0)를 이용하여 calibration을 수행한 후에 사용하는 것이 좋다.

나. 방사크로마토그램 스캐너(radiochromatogram scanner)

다. 검량기(dose calibrator)

라. 다중채널 분석기(multichannel analyzer, MCA)

마. 고성능액체크로마토그라피(high performance liquid chromatography, HPLC)

바. 기체크로마토그라피(gas chromatography, GC)

 

 6) 방사성의약품 제조

 (4) 청정구역이 "작업 시" 상태를 만족시키기 위해서는, 이 구역을 "비작업 시"에 명시된 공기청정도 수준에 맞도록 설계하여야 한다. "비작업 시" 상태란 생산 설비의 설치가 완료되고 작업자 없이 설비가 가동상태를 말하며, "작업 시" 상태란 명시된 수의 작업자가 작업하고 있는 상태에서 정해진 바에 따라 생산설비가 가동되고 있는 상태를 말한다.

 (5) 방사성의약품의 제조 구역은 청정도 네 가지 등급에 따라 아래와 같이 크게 3구역으로 구분할 수 있다.

 ① A 등급 : LAF 작업대에 이런 조건을 확보할 수 있다. 일반적으로 LAF 작업대의 작업 위치에서 0.36~0.54 m/s 범위 내 균일한 풍속을 제공하여야 한다.

 ② B 등급 : 무균 조제 및 충전작업을 위한 A 등급 지역의 주변 환경

 ③ C 및 D 등급 : 무균의약품 제조에 있어 중요도가 낮은 작업단계를 수행하는 청정구역

 (6) 작업복과 품질은 공정 및 작업 구역의 등급에 적절해야 한다. 작업복은 제품을 오염에서 보호할 수 있도록 착용해야 한다. 청정등급별로 요구되는 작업복은 아래와 같다.

 ① D 등급 : 머리카락 및 해당하는 경우 턱수염을 가려야 한다. 일반적인 보호 복장과 적절한 신발 또는 덧신을 착용한다.

 ② C 등급 : 머리카락 및 해당하는 경우 턱수염을 가려야 한다. 목 부분이 길고 손목 부분을 묶을 수 있는 일체형 또는 상·하의 작업복과

 ③ A, B 등급

 

 7) 청정실 모니터링 및 벨리데이션

▶ 청정등급별 모니터링 항목과 주기

등급	부유입자	부유균	낙하균	표면균	Five finger test	온습도
A (충전핫셀) A (무균작업대	매 작업 시	매 작업 시	매 작업 시	매 작업 시	X 매 작업 시	매일
B*	매일	매일	매일	매일	매일
C	매주	매주	매주	매주	X
D	매월	매월	매월	X	X

* 휴일에 셍산 계획이 없다면 생략해도 된다.

 

 8) 방사성의약품 무균 공정

 (2) PET용 방사성의약품의 제조 및 충전이 폐쇄 자동 시스템 [화학합성, 정제, 온라인(online) 무균여과]을 통해 이루어지는 경우 C 등급 환경(일반적으로 "핫셀")이 적절하다.

 (3) 무균 작업은 반드시 A 등급에서 수행해야 하며 제조를 시작하기 전에 무균 설비와 소모품(튜빙, 무균필터 및 무균 밀폐, 무균 밀폐 바이알)의 조립은 반드시 부균 조건에서 수행하여야 한다.

 

 10) 문서화

 (2) 일반사항

 ④ 기록은 작업과 동시에 작성하며 지울 수 없는 잉크를 사용해야 하낟. 문서 기재사항을 변경하는 경우 수정자가 서명하고 일자를 기재해야 하며 변경 사유를 기록해야 한다.

 ⑤ 모든 기록(전자기록 포함)은 완제품의 사용(유효) 기한 이후 최소 1년간 보관해야 한다(제조 지시 및 기록서와 품질 지시 및 기록서는 3년간 보존한다). 다만 별도로 규정하는 경우 그 사유와 보존기한을 명확하게 정해야 한다.

 ⑥ 문서는 전자 데이터 처리 방식으로 처리하는 경우 권한 있는 작업자만 컴퓨터에 데이터를 입력하거나 수정할 수 있으며 변경 및 삭제 기록이 있어야 한다. 전자적으로 저장된 기록(제조기록서 등)은 유실되지 않도록 자기테이프, 마이크로필름, 종이 또는 기타 매체로 만들어 별도로 저장 및 보관해야 한다.

 

 11) 제조 관리

 (2) 일반사항

③ 혼동 또는 교차오염을 최소화하도록 동일한 작업구역(핫셀이나 층류유닛)에서 서로 다른 방사성의약품을 동시에 제조하지 않는다.

⑥ 표시 라벨을 부착하는 것과 같은 표시 작업은 방사선 노출로 인해 제조 이전에 할 수 있다. 단, 이러한 표시작업이 무균성을 훼손하거나 충전된 바이알을 육안으로 확인하는데 방해를 해서는 안된다.

⑦ 지시서 및 문서화된 절차에서 벗어난 일탈은 가능한 한 피해야 한다. 일탈이 발생했다면 일탈 보고를 하고 권한 있는 사람의 서면 승인을 받아야 하며 필요한 경우 품질관리부서가 적절히 관여해야 한다.

 

 12) 품질 관리

 (1) 원칙

 : 품질관리는 시험실 작업에 한정되지 않고 제품의 품질과 관련될 수 있는 모든 측면을 고려해야 한다.

 

 (2) 일반사항

 ① 방사성의약품은 대체로 모든 품질시험(무균시험, 엔도톡신, 방사성핵종 순도시험 등)이 완료되기 전에 사용되므로 품질보증 시스템의 이행 및 준수가 반드시 필요하다.

 ② 제품으 사용하기 전에 시험결과가 도출되지 않은 경우에는 조건부 승인을 하고 이후 모든 검사 결과가 나온 이후 최종적으로 승인하여야 한다.

 ④ 제조업체의 품질 관리 시험실은 생산 구역과 분리되어 있어야 하며 품질 보증을 위한 적절한 시설 및 장비가 있어야 한다.

 

 (4) 품질시험 항목

 ① 성상(Appearance)

 ② 수소이온농도지수(pH)

 ③ 확인시험(Identification test)

 가. 감마선 측정(Gamma-ray spectrometry)

 : 방사성 핵종이 방출하는 방사선을 측정함으로써 원하는 방사성 핵종을 가진 방사성의약품이 제조되었는지를 확인한다. 측정장비로는 감마카운터 혹은 다중 채널 분석기(multi-channel analyzer, MCA)를 사용한다.

 나. 반감기 측정

 : 일정 간격 동안 방사능을 측정하여 방사성 핵종의 반감기를 계산한 후 원하는 방사성 핵종의 반감기와 일치하는지 확인한다. 기준은 18F=105~115분, 11C=19.9~20.9분, 13N=9.5~10.5분, 99mTc=5.52~6.52시간이다. 측정은 주로 dose calibrator를 이용한다.

 다. 방사화학적 확인시험

 제조된 방사성의약품이 원하는 화학적 형태로 존재하는지 확인하는 시험이다. 시험방법으로는 Thin Layer Chromatography (TLC)와 High Performance Liquid Chromatography (HPLC)가 대표적이다.

 ④ 순도시험(Purity test)

 가. 방사화학적 순도시험(Radiochemical purity)

 : 제조된 방사성의약품에서 원하는 화학적 형태의 방사능의 전체 방사능에 대해 차지하는 백분율을 의미한다. 시험 방법은 확인시험 중에서 방사화학적 확인시험(TLC 또는 HPLC)과 동일하다.

 나. 방사성 핵종 순도시험(Radionuclidic purity)

 : 특정한 방사성 핵종으로서 존재하는 방사능이 전체 방사능에 대해 차지하는 백분율을 의미한다.

 PET 방사성의약품의 경우 검출되는 방사선이 0.511 MeV 또는 1.022 MeV 이외에 다른 에너지를 가지지 말아야 하며, 99mTc또는 68Ga의 경우 모핵종의 반감기가 길기 때문에 충분한 방사능의 감쇠가 이루어진 후에 방사능을 측정함으로써 방사성 핵종의 순도를 확인할 수 있다.

 다. 화학적 순도시험(Chemical purity)

 : 방사성의약품에서 원하지 않는 형태의 화학적 물질이 전체에 대해 차지하는 백분율을 의미한다.

 [18F]FGD의 경우 상이동촉매로 사용하는 Kryptofix 2.2.2가 독성이 있기 때문에 일정 수준 이하로 하여야 한다. Kryptofix 2.2.2를 확인하는 방법은 크게 2가지가 있다.

 (가) 박층크로마토그래프법(TLC  test)

  : 나타나는 반점의 적갈색을 표준품을 가지고 같은 시험방법으로 했을 때 나타나는 색과 비교한다.

 (나) 점적시험법(Spot test)

  : 반점의 형태는 모양이나 색이 일정하여 표준품을 점적하였을 때 나타나는 색과 비교하여 결과가 적합한지를 판정한다.

 ⑤ 엔도톡신시험(Endotoxin test)

 : 엔도톡신(Endotoxin)은 그람음성 세균의 세포벽 성분으로서 매우 적은 양으로도 강한 발열성을 나타내는 내열성 독소다. 경구 섭취 시에는 독성을 보이지 않으나 혈액으로 들어갔을 때 강한 발열성을 보인다.

엔도톡신 시험법의 종류 및 원리

분류		시험법 원리
정성법	젤화법	라이세이트 시약과의 겔 형성 유무를 지표로 하는 시험
광학적	비탁법	젤화 과정에서 나타나는 탁도 변화를 지표로 하는 시험
	비색법	합성기질의 가수분해에 의한 발색을 지표로 하는 시험

 ⑥ 무균시험(Sterility test)

 : 방사성의약품은 대부분 주사제로 체내로 100% 흡수되므로 미생물에 오염될 경우 인체에 치명적인 해를 끼칠 수 있다. 그러므로 무균 시험을 통해 제조된 방사성의약품에 미생물이 없음을 증명해야 한다(단, 방사성의약품은 피폭 등의 문제로 방사능이 충분히 감쇠된 후 시험한다).

 ⑦ 잔류용매시험(Residual solvent test)

 

 13) 밸리데이션

 (1) 정의

 : 밸리데이션이란 특정 공정이나 설비 및 시스템이 설정기준에 적합한 제품을 일관되게 제조한다는 것을 검증하고 문서화하는 것을 의미한다.