06 방사성의약품 생산 및 품질관리 - 3. 조제 방사성의약품의 품질관리

3. 조제 방사성의약품의 품질관리

 

 1) 99mTc 표지 방사성의약품의 정도 관리

99mTc 표지 방사성의약품의 정도관리는 제조된 방사성의약품의 물리화학적 순도인 방사핵종 순도, 화학적 순도, 방사화학적 순도 등과 생물학적 순도인 무균시험, 발열성물질 등을 검사하는 일련의 과정이다.

 

 (1) 방사성핵종 순도

▶ 방사성의약품 속에 원하는 핵종으로 존재하는 방사능의 총 방사능에 대한 백분율

 99mTc인 경우 예를 들어서 100 mCi의 과테크네슘산의 용액이 99.5 mCi의 99mTc과 0.5 mCi의 99Mo를 함유하고 있을 때 99mTc의 방사핵종 순도는 99.5%라고 할 수 있다.

 

▶ 99mTc-발생기의 정도관리에는 방사능 교정(radioactivity calibration), 화학순도시험(chemical purity test), 방사핵종 순도시험(radionuclide purity test)의 3가지가 필요하다.

 ① 방사능 교정

 : 생리식염수에 의해 용출된 과테크네슘산의 방사능 양을 측정하는 방법

 용출된 바이알 안의 과테크네슘산 용액 1 mL를 덜어서 용량 교정기(dose calibrator)로 방사능을 측정하여 단위 부피당 방사능을 정한다.

 ② 화학순도

 : 99mTc-발생기의 화학순도시험은 과테크네슘산 속에 알루미늄 이온의 오염여부를 평가하는 시험이다.

 알루미늄 이온이 존재하면 표지 시 콜로이드 형성 및 적혈구 응집 등의 부반응을 초래할 수 있다.

 실험방법은 알루미늄 이온과 결합해서 적색을 띠는 지시약인 aurintricarboxylic acid를 묻혀 건조시킨 여과지에 용출된 테크네슘 용액 한 방울과 표준용액으로 쓰이는 알루미늄 용액을 한 방울 각각 떨어뜨린 다음 나타내는 색을 비교한다. 과테크네슘산 용액의 색이 표준액에 보이는 적색보다 약해야 한다.

 ③ 방사핵종 순도시험
 : 테크네슘 용액의 99Mo 오염을 측정하는 시험으로 "99Mo 돌파시험(breakthrough)"이라고도 한다.

 다른 방법으로는 99Mo과 결합하여 색을 나타내는 phenylhydrazine을 첨가하여 과테크네슘산 용액 내에 99Mo-phenylhydrazine complex 유무를 colorimeter로 측정한 색변화를 통해 평가할 수 있다.

 

 (2) 방사화학적 순도

▶ 방사화학적 순도는 특정 방사성의약품의 총방사능 중 원하는 화학적인 형태로 존재하는 방사능의 백분율

 100 mCi 99mTc-DTPA 용액 중 95 mCi가 99mTc-DTPA로 존재하고 나머지 3 mCi가 과산화테크네슘산, 2 mCi가 교질로 존재한다면, 이 99mTc-DTPA의 방사화학적 순도는 95%라 할 수 있따.

 방사화학적 불순물은 목적하는 방사성의약품과 전혀 다른 생체 내 분포를 보이므로 방사화학적 순도가 조금이라도 떨어지면 영상의 질이 저하되고, 흡수선량이 증가되어, 진단에 심각한 문제를 일으킬 수 있다.

 방사화학적 순도 결정에 가장 많이 사용되는 방법은 크로마토그라피이다. 시료를 고정상에 놓고 이동상으 이동시키며 시료의 고정상에서 분포를 확인하는 방법으로 시료가 움직인 거리를 이동상이 움직인 거리로 나누어 Rf (relative front)치로 나타낸다.

▶ 방사화학적 순도 계산

 다음 방법을 이용해서 세 가지 화합물의 방사화학적 순도를 구할 수 있다.

 이러한 방사화학적 순도를 이용해서 수용성 99mTc-방사성의약품 방사화학적 순도(%)는 100%에서 두 가지의 순도의 합을 뺀 값이 되고, 비수용선 99mTc-방사성의약품 방사화학적 순도(%)는 99mTc-교질 순도(%)를 분리하기가 어려워 보통은 100%에서 99mTcO4- 순도(%)를 빼준 값으로 한다.

 

 (3) 육안검사

 액체로 조제된 방사성의약품은 진용액이거나 교질성 분산액 또는 현탁액이다. 따라서 이들의 색깔과 성상의 변화는 방사성의약품의 변질 가능성을 암시함으로 주의 깊게 관찰해야 한다.

 진용액인 99mTc-DTPA, 99mTc-MDP, 99mTc-GH 등은 무색투명하여야 하고, 99mTc-황교질과 99mTc-MAA 같은 것은 약간 흐리게 보인다.

 

 (4) pH 검사

 

 (5) 생물학적 순도검사

 ① 무균성 검사

 : 주사제로 만들어지는 모든 방사성의약품은 무균 상태이어야 한다.

 무균 상태를 만드는 방법은 고압증기 멸균법(autoclave)과 막 여과법(membrane filtration)이 있다.

 과테크네슘산과 같이 열에 안정한 수용성의약품을 121℃/18 psi로 15~20분간 가열하여 사용한다.

 무균성 검사는 막 여과법인 경우 막 여과 필터를 통과한 시료의 방사능이 감쇠한 후에 무균시험을 수행하는데, 액상치오글리콜산(fluid thioglycollate) 배지에 30~35℃로 14일간 배양하거나 또는 대두카제인소화(soybean-casein digest) 배지에서 20~25℃로 14일간 배양하여 세균 증식을 관찰한다. 

 ② 비발열성 물질 검사

 : 발열성 물질의 본질은 내독소(endotoxin)과 같은 미생물 대사에 의하여 생산되는 polysaccharides나 단백질들이다.

 검사법으로는 토끼를 이용한 방법이 있지만 시간, 경비, 노력 등이 많이 들고 예민도에서도 떨어져서 사용하지 않으며, 새로운 방법으로 horseshoe crab의 혈액 세포에서 얻은 특정단백질로 발열성과 만나면 응고되는 현상을 이용한 LAL 검사법(limulus amebocyte lysate test)이 있다. 시료에 LAL를 투여 후 항온에서 1시간 방치하면 발열물질에 의한 불투명한 젤 형성을 확인할 수 있다. 최근에는 LAL 검사법의 기본 원리인 젤화법과는 달리 비색법을 사용하여 보다 빠른 시간(20분) 내에 신뢰성 높은 결과를 제공하고 있다.

 

 2) PET 방사성의약품의 품질관리

 (1) 품질관리

▶ 양전자방출 방사성의약품의 정도관리는 표지된 방사성핵종의 물리적 반감기가 짧기 때문에 반복 생산, 생산 과정의 조절, 빠른 정도 관리 과정에 의존한다.

 ① 방사성핵종의 순도

 ② 화학적 순도

 : 정맥주사용 최종주사제는 투명하고 무색이며 입자가 없는 용액이어야 한다.

 ③ 방사화학적 순도

 : 상용적인 측정은 최종생성물에 대하여 환자에게 주사되기 전에 수행되어야 한다.

 ④ 비방사능

 : 일반적으로 정량적인 PET 수용체 연구에 사용되는 방사성추적자의 비방사능은 높아야 하며 주사 시 18.5~74 GBq/umol 사이에 있어야 한다.

 ⑤ 의약품 측면의 정도관리

 : 반감기가 짧은 방사성동위원소로 표지된 방사성의약품의 합성 시 무균성, 비발열성, 등장성과 적절한 pH에 대한 확신은 적절한 합성 과정을 유지하는 데 달려 있다.

 무균성과 비발열성은 시험할 때 오랜 시간이 소요되므로 주사제로 만들어진 최종 생성물의 일부가 주사된 후에 측정된다. 그러므로 같은 합성법으로 만들어진 주사제를 미리 여러 번 시험하여 재현성이 있는가를 확인하고 기록으로 남겨둔다.