05 방사약학 - 4. 양전자방출핵종 표지 방사성의약품

4. 양전자방출핵종 표지 방사성의약품

 

▶ 양전자방출핵종 표지 방사성의약품의 초기 연구는 주로 사이클로트론에서 생산된 방사성동위원소인 11C으로 표지된 화합물로 이루어졌으며 1978년 [18F]FDG의 합성이 처음 보고됨에 따라 18F으로 표지된 화합물들에 대한 연구가 활발하게 진행되었다.

 최근에는 68Ge-68Ga 발생기를 이용하여 얻을 수 있는 양전자 방출 핵종인 68Ga이 상용화되어 여러 가지 펩타이드에 표지하고 있는 영상을 얻는 연구가 활발히 진행 중이다.

 

 1) 양전자방출핵종의 종류 및 특성

▶ 수많은 양전자 방출 핵종 중에 체내 사용에 적당한 성질을 가진 핵종

- 사이클로트론 생산 : 11C, 13N, 15O, 18F, 64Cu, 76Br, 94mTc, 124I

- 발생기 생산 : 68Ga, 82Rb 

 

▶ 11C, 13N, 15O은 짧은 반감기 때문에 주로 사이클로트론이 있는 곳에서만 사용이 가능하며, 반면에 18F은 반감기 110분으로 비교적 긴 반감기를 갖기 때문에 18F으로 표지된 방사성의약품은 가까운 거리에 있는 다른 센터로 운반이 가능하다.

 76Br와 124I는 낮은 양전자 방출속도와 높은 에너지로 인하여 사용이 제한되었으나 최근 질환 표적에 오랜 시간이 걸리는 항체와 같은 단백질에 표지되어 그 효능을 평가하는 연구에 주로 사용되고 있다.

 64Cu와 68Ga은 펩타이드나 단백질의 표지에 이용된다.

 또한 94mTc은 99mTc과 같은 화학적 성질을 가지므로 99mTc이 표지되었던 모든 방사성의약품에 표지할 수 있고 이를 PET 장비로 영상을 만들 수 있다는 장점이 있다.

 

 2) 양전자방출 방사성의약품의 표지법

▶ PET 방사화학에서 고려해야 할 중요한 점

- 첫 번째로 시간과의 싸움이라는 점이다.

 PET 방사성의약품은 주로 반감기가 짧은 것들이 많아 반응 중간에도 방사성붕괴가 계속되고 있기 때문이다. 따라서 PET용 방사성의약품을 합성할 때 임상에서 사용 가능하게 하려면 적어도 반감기가 3번이 지나지 않는 선에서 합성을 종료해야 한다.

- 두 번째는 전구체의 사용량을 최소화하여야 한다.

 전구체를 최소로 줄여도 방사성동위원소의 양에 비하면 수천~수만 배의 양일 것이기 때문이다. 또한 전구체의 양이 많으면 반응 후 정제 과정을 거치더라도 비방사능이  낮아질 것이다.

- 세 번째는 반응, 정제 과정 중에 안정동위원소인 12C나 18F가 첨가되는 것을 막는 것이다.

이것은 12C나 18F의 농도를 높이는 역할을 하여 비방사능을 높이게 될 것이다.

 

 (1) 11C 표지반응

▶ 11C 표지 방사성추적자는 12C를 11C으로 단순히 동위원소 치환한 것으로 생체는 이러한 중성자 하나의 차이를 인식하지 못하므로 11C은 생리활성물질과 동일한 방사성추적자를 개발하는데 있어서 매우 이상적이다.

 또한 짧은 반감기로 인하여 당일에 반복하여 영상을 얻을 수 있다는 장점이 있다.

 

 (2) 18F 표지반응

 

 (3) 68Ga 표지반응

▶ 최근 펩타이드를 이용한 PET 영상이 각광을 받으면서 간편하게 발생기에서 얻을 수 있는 68Ga의 연구 수요가 크게 증가할 것으로 예상된다.

 68Ga은 주기율표상 알루미늄과 같은 족의 금속성 원소로 자체로는 생리활성물질과 결합할 수 없다. 따라서 양기능성 킬레이트제를 먼저 펩타이드에 결합하고 최종적으로 68Ga을 표지하는 방법이 주로 쓰인다. 여기에 사용되는 양기능성 킬레이트제는 DOTA나 NOTA가 있으며 이를 이용한 표지화합물은 소마토스타틴(SST) 수용체의 영상을 얻을 수 있는 octreotide를 표지한 68Ga-DOTA-TOC이 있어 최근 유럽약전에 등재되었고, 신생혈관생성 반응에 필수적인 in-tegrin이라는 물질에 높은 결합친화력을 갖는 것으로 알려져 있는 RGD 유도체를 이용한 68Ga-NOTA-c(RGDyK)가 있다.

 

 3) 양전자방출 방사성의약품의 종류

 

 (1) 뇌 영상용 PET 방사성의약품

▶ 뇌 영상용 방사성의약품으로서 중요하게 고려해야 될 것

 : BBB 통과에 대한 문제로 뇌 영상용 방사성의약품은 적당한 크기(분자량 1,000 Da 이하)와 적당한 친지방성(옥탄몰/물 분배계수의 Log 값이 0.5~2)을 갖는 화합물이어야 한다는 점이다.

 

① 뇌혈류 및 대사 영상

 

② 뇌 신경전달물질계 영상

가. 도파민계 :  [18F]FDOPA

나. 세로토닌계

다. 아편 수용체 영상

라. 벤조디아제핀 수용체 영상

마. 콜린성 수용체

 

③ 베타아밀로이드 영상

▶ PET으로 알츠하이머병의 진단은 전통적으로 [18F]FDG를 이용하여 두정엽 부위에 포도당 대사가 감소하는 것을 보고 진단하였다. 그러나 최근에는 뇌 속에 형성된 베타아밀로이드 플라크를 영상화함으로써 정확한 진단을 할 수 있게 되었다.

 

▶ 지금까지 베타아밀로이드 영상을 위한 다양한 방사성의약품이 개발되었으며 그중에 주로 쓰이는 양성자 방출핵종으로는 11C과 18F이다. 대표적인 베타아밀로이드 영상을 위한 양성자 방출 방사성의약품은 [11C]PIB와 [18F]FDDNP이다.

- [11C]PIB

 : 베타아밀로이드에 강한 결합을 보이고, 두뇌 섭취 및 제거가 빨라 현재 개발된 베타아밀로이드 영상 제제 중 가장 높은 섭취/제거 비율을 나타낸다.

- [18F]FDDNP

 : 두뇌의 섭취/제거 비율이 낮아 그 사용이 제한되었으나 최근 베타아밀로이드 뿐만 아니라 타우 단백질에도 결합력을 갖는다는 보고가 있어 향후 더 깊은 연구가 필요한 상태이다.

 

 (2) 심장 영상용 PET 방사성의약품 

① 국소심근혈류

가. [13N]암모니아(NH3)

 : [13N]암모니아는 혈류에서 신속히 제거되며 심근으로의 추출률(100%)과 저류율(82%)이 매우 높다. 이러한 특징에 의해서 대조도가 매우 높아 좋은 심근 영상을 얻을 수 있다.

나. [82Rb]Rb+

 : [82Rb]Rb+는 포타슘과 주기율표상의 같은 족으로 비슷한 화학적 성질을 갖는다. 따라서 포타슘과 같이 심근에 섭취되는 양은 혈류와 비례한다. 심근에 1회 통과할 때 50~65%가 추출된다.

 [82Rb]Rb+는 발생기에서 착유하므로 계속 얻을 수 있고 반감기(76초)가 짧아서 짧은 시간 내에 반복검사가 가능하다. 운동이나 약제 투여에 의한 부하검사가 가능하고 안정 시 혈류 측정 후 10분 내에 반복측정이 가능하다.

 다. [15O]물

 : 심근추출률은 92%이며 대사에 의해서 영향을 받지 않는다. 폐와 혈액풀에 [15O]물 방사능이 높아 심근 방사능을 측정하려면 [15O]일산화탄소 영상을 얻어 감산영상을 얻어야 한다.

 

② 심근 대사 영상

 : 심근세포의 대사는 동맥 내 물질 농도와 호르몬 농도에 의하여 좌우된다.

 밤새 공복이었을 때는 혈액 내 유리지방산 농도가 높고 포도당 농도가 낮다. 지방산 농도가 높을 때는 지방산을 주로 에너지원으로 이용한다.

 식후 혈중 포도당 농도가 높아지고 인슐린 농도가 높을 때는 포도당을 주 에너지원으로 쓴다.

가. 지방산 대사 평가 : [11C]팔미트산, [11C]아세트산

나. 포도당 이용률 평가 : [18F]FDG

 

③ 심장교감신경 영상

 

 (3) 종양 영상용 PET 방사성의약품

▶ 종양 영상은 크게 대사 영상과 수용체 영상으로 나눌 수 있다.

- 대사 영상은 정상세포에 비하여 종양세포에서 대사가 증가되어 있고 이 증가속도가 종양의 성장속도와 대략 일치한다는 사실에 근거한다.

- 수용체 영상은 종양세포 증식이 호르몬과 성장인자에 의하여 조절되며, 이들은 해당하는 수용체에 결합하여 생물학적인 반응을 나타내는 것에 근거한 영상이다.

- 항암제를 방사성동위원소로 표지하여 종양에서 섭취되고 잔류되는 것을 영상화할 수 있고 체내 종양조직과 정상조직의 약물동력학에 대한 정보를 제공하여 치료효과를 에측할 수 있다.

 

① 대사 영상

가. 포도당 대사 영상 : [18F]FDG

나. 단백질 합성 영상 : [11C]methionine 

다. DNA 합성 영상 : [18F]FLT

라. 저산소증(Hypoxia) 영상 : [18F]FMISO, 64Cu(II)-ATSM

 

② 수용체 영상

가. 스테로이드 수용체 영상

 (가) ER 및 PR 영상 : [18F]FES, [18F]FENP

 (나) 안드로겐 수용체(Androgen Recepter, AR) 영상 : 16β-[18F]FDHT

나. 시그마(Sigma) 수용체 영상 : [18F]FPCNE, [11C]SA4503

다. 펩타이드와 단백질을 이용한 영상

 - 소마토스타틴(SST) 수용체의 영상은 octreotide라는 SST 유도체에 DOTA와 같은 양기능성 킬레이트제를 결합하고 여기에 64Cu나 68Ga을 표지하여 영상을 얻을 수 있다. 

 - RGD는 암조직에서 신생혈관생성 반응에 필수적인 integrin이라는 물질에 높은 결합친화력을 갖는 것으로 알려져 있다. [18F]RGDfK, [18F]RGDyK, [68Ga]RGDyK

 - 단백질을 이용한 표지 연구는 대부분 단일 항체의 표지와 연결되어 있다. 하지만 단일 항체의 분자량이 대부분 100,000 Da 이상으로 체내에서의 머무르는 시간이 길고, 표적 장기로의 섭취가 느려 비교적 반감기가 긴 방사성 핵종이 표지되고 있다. 따라서 양전자 방출 핵종의 단백질 표지는 그 예가 적지만 18F나 64Cu 등의 양전자 방출 핵종으로 단일 항체를 표지한 예가 있다.

 

③ 항암제를 이용한 영상

- 항암제를 이용한 양전자방출 방사성의약품

 : 5-[18F]FU, [11C]BCNU, [13N]Cisplatin, [18F]Paclitaxel, [11C]DACA 

- 항암제 중 일부는 양전자 방출 핵종으로 표지되어 체내 분포뿐만 아니라 종양섭취 및 잔류를 측정하는데 사용되어 왔다.

- 방사성 핵종으로 표지된 항암제를 이용하는 또 하나의 예는 임상시험 전에 항암효과가 있는 화합물을 미리 평가하는 것이다.